Đồng tiền đời hoàng đế Hadrian vinh danh tỉnh Aegyptus (Ai Cập), đúc vào khoảng năm 135. Trên đồng tiền có hình nữ thần 'Egypt' ngồi dựa trên ghế dài, cầm nhạc khí Sistrum của nữ thần Hathor, sau lưng có thúng mễ cốc, trước mặt có con cò lừa đứng trên trụ ở chân bà.Đồng tiền của Zenobia in danh hiệu "nữ hoàng Ai Cập và danh hiệu" Augusta. Trên tiền thấy được nữ hoàng Zenobia đội vương miện, cầm vương trượng, có chim công đứng bên chân, và một ngôi sao sáng phía bên phải.

Năm 293, La Mã chuyển thể chế thành Tứ Đầu chế, tức có 4 lãnh tụ cai trị quốc gia. Thể chế này nhanh chóng đưa đến sự tranh quyền của các lãnh tụ. Từ năm 305 đến năm 311 La Mã vỡ thành 2, 3 rồi 4 thế lực đánh nhau. Sau 18 năm tranh chiến, Constantine Đại Đế thống nhất được đế quốc năm 323. Năm 330, ông thiên đô sang Byzantium và đổi tên thành phố này thành Constantinopolis. Năm 395, hậu duệ của ông là Theodosus chết, hai người con chia đôi đế quốc: Tây La Mã thủ đô ở Roma dùng tiếng Latin, Đông La Mã thủ đô ở Constantinople dùng tiếng Hy Lạp. Vua của hai bên đều giữ quốc hiệu là Roma, và đều xưng là Caesar. Ai Cập nằm trong địa phận của Đông La Mã.

Danh từ "Đế quốc Byzantine" là một danh từ được sử gia đời sau đặt ra, và không hề được dùng trong thời đế quốc này còn hiện hữu (330 - 1453). Ngay cả năm mà đế quốc Đông La Mã bắt đầu hiện hữu cũng không được các sử gia nhất trí: 306, 324, 330, 379, 395, v.v. Vì vậy bảo là Ai Cập thuộc La Mã từ 30 TCN đến 642 CN cũng được, mà ngăn thêm một thời kỳ Đông La Mã với một trong các năm 306, 324, 330, 379, 395, v.v. cũng có lý. Và các lý do đáng kể nhất của thời kỳ Đông La Mã là Ai Cập được cai trị bởi một chính quyền đồng ngôn ngữ (Hy Lạp) và đồng giáo phái (Chính thống giáo) - mặc dù giáo hội Ai Cập cũng ngày càng phát triển những sắc thái khác với Chính thống giáo ở thủ đô Constantinople.

Dân Ai Cập được khá yên ổn, ngoài những cuộc bách hại tín đồ Cơ Đốc giáo hoặc pagan giáo, cho đến thập niên 610. Năm 603, hoàng đế nhà Sassanid của Ba Tư là Khosrau II khởi binh tấn công Đông La Mã. Năm 608, quân Ba Tư đến được gần sát chân thành Constantinople, nhưng người Đông La Mã giữ vững được thủ đô. Một viên tướng trẻ, tên là Heraclius, vâng lệnh cha từ Bắc Phi về cứu nước, đã lên ngôi hoàng đế ở Constantinople năm 610, và dần dần khôi phục được nhiều đất đai. Nhưng năm 614, quân Ba Tư lại chiếm được thành Jerusalem. Năm 619, họ chiếm Alexandria, và đến năm 621 thì chiếm được toàn cõi Ai Cập. Năm 626, quân Ba Tư của Khosrau II họp với quân xứ Avars ở Đông Âu bao vây thủ đô Constantinople rất ngặt. Lúc ấy lãnh thổ Đông La Mã chỉ còn lại thành phố Constantinople đang sắp mất. Phía Âu Châu phần lớn đất đai đã bị người Avars lấy mất, phía Á Châu và Ai Cập thì trong tay Ba Tư. Nhờ có quân Khazars và Bulgaria đánh giúp, Heraclius đã phá được vòng vây và dần dần phục hồi được lãnh thổ. Năm 628, Heraclius phản công sâu vào trọng địa của Ba Tư, gần chiếm được thủ đô Ba Tư là Ctesiphon. Thấy Ba Tư đã hỗn loạn, Heraclius không đánh thêm mà lo quay về thâu hồi Ai Cập và ổn định các vùng mới tái chiếm. Năm 629 Heraclius chiếm lại được đất Ai Cập. Kể ra, từ 621 đến 629, Ai Cập bị nội thuộc Ba Tư 9 năm. Lúc ấy quốc giáo của Ba Tư là Hỏa giáo và đa số cư dân Ai Cập theo Cơ Đốc giáo, nên có lẽ những năm thuộc Ba Tư dân chúng đất Ai Cập cũng phải chịu một sức ép về mặt này. Sử ghi rằng, lúc chiếm Jerusalem, quân Ba Tư đã tàn sát phần lớn tín đồ Cơ Đốc giáo trong thành.

Trở về với Đông La Mã, người Cơ Đốc giáo Ai Cập lại bị một sức ép từ sự khác biệt giáo thuyết với giáo hội nhà nước Đông La Mã, đến mức bị bách hại vì sự khác biệt này. Trong khi đó, một cường quốc mới đang hưng khởi ở bán đảo Ả Rập kề bên: quốc gia của người Muslim (Hồi giáo). Năm 636, quân Ả Rập đánh bại quân chủ lực của hoàng đế Heraclius tại trận Yarmuk, gần biên giới Do Thái - Syria ngày nay, khiến Đông La Mã phải bỏ cả vùng Do Thái, Palestine, Syria và Jordania, và không còn đưa quân đến Ai Cập bằng đường bộ được nữa. Tháng 12 năm 639, tướng Ả Rập là Amr Ibn Al-Aas đem 4000 (bốn nghìn) quân vào Ai Cập. Người Ai Cập không ủng hộ mấy quân Đông La Mã, nên họ phải rút vào cố thủ trong các thành trì. Người Ả Rập tăng cường viện binh, và năm 641 thì họ chiếm được Alexandria, và được phần đông người Ai Cập đón tiếp nồng nhiệt. Năm 642 người Ả Rập kiểm soát toàn cõi Ai Cập. Hạm đội Đông La Mã tái chiếm Alexandria năm 645, nhưng họ thua trận năm 646 và lần này thì mất luôn thành phố nguy nga này.